病因尚不清楚，可能与以下因素有关：
1.地域环境及饮食生活因素 胃癌发病有明显的地域性差别，在我国的西北与东部沿海地区胃癌发病率比南方地区明显为高。长期食用熏烤、盐腌食品的人群中胃远端癌发病率高，与食品中亚硝酸盐、真菌毒素、多环芳烃化合物等致癌物或前致癌物含量高有关；吸烟者的胃癌发病危险较不吸烟者高50%。
2.幽门螺杆菌(Hp)感染 我国胃癌高发区成人Hp感染率在60%以上。Hp感染可引起胃黏膜慢性炎症加上环境致病因素加速黏膜上皮细胞的过度增殖，导致畸变致癌；幽门螺杆菌的毒性产物（CagA、VacA）可能具有促癌作用，胃癌患者中抗CagA抗体检出率较一般人群明显为高。
3.癌前病变 包括癌前疾病和癌前病变。前者指与胃癌相关的胃良性疾病，有发生胃癌的风险，主要有慢性萎缩性胃炎、胃息肉、胃溃疡和残胃炎等；后者指较易转化为癌组织的病理学变化，主要有肠上皮化生和不典型增生。
4.遗传和基因 胃癌发病有明显的家族聚集倾向，发病率是正常人群的2～3倍。胃癌的癌变是一个多因素、多步骤、多阶段发展过程，涉及癌基因、抑癌基因、凋亡相关基因与转移相关基因等的改变，而基因改变的形式也是多种多样的。